Em 15 de março de 1921, a Società Anonima Moto Guzzi foi constituída em Corso Aurelio Saffi, Gênova, para fabricação e venda de motocicletas e atividades pertinentes à engenharia mecânica. A empresa tinha parceiros renomados para colaborar no desenvolvimento e produção das máquinas, dentre eles o aviador Ravelli, que faleceu em agosto de 1919 durante um teste de vôo e então, em sua homenagem, a Moto Guzzi escolheu a águia de asas abertas como emblema.
A primeira motocicleta da Moto Guzzi foi a lendária 8 HP Normale, seguida por modelos bem-sucedidos, como a Guzzi GT de 1928, apelidada de “Norge” para comemorar a expedição ao Círculo Polar Ártico, e a Airone 250 de 1939, que permaneceu por quinze anos como uma das motos mais vendidas da Itália.
No final da década de 1960, a Moto Guzzi apresentou o motor V-Twin de 90°, que se tornaria o próprio símbolo da marca.
